¿Los cánceres pequeños son benignos porque son pequeños o son pequeños porque son benignos?.

Introducción

Desde la difusión del cribado mamográfico, los cánceres de mama han aumentado 3 veces más su incidencia que la disminución de los cánceres grandes. Cómo caracterizar los tumores que resultan del sobrediagnóstico de cáncer

► Métodos

Los cánceres invasivos de mama diagnosticados entre 2001 y 2013 se identificaron en la base de datos de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER). Fueron divididos en 3 grupos de pronóstico basados en factores biológicos: grado y el estado de los receptores de estrógeno (ER) y de progesterona (PR). Hubo 12 combinaciones de estas variables, cada una con un pronóstico diferente.

Los 4 grupos con peor supervivencia caracterizados biológicamente como desfavorables fueron:

ER-negativo y PR-negativo grado 2
ER negativo y PR negativo grado 3
ER positivo y PR negativo, grado 3 y,
ER-negativo y PR-positivo, grado 3.
Los grupos con mejor supervivencia, caracterizados como biológicamente favorables fueron:

ER positivo y PR positivo grado 1
ER positivo y PR negativo grado 1
ER negativo y PR positivo, grado 1.
Todos los demás grupos se consideraron intermedios. La distribución de estos 3 grupos se determinó por el tamaño del tumor. También se examinaron las asociaciones entre el tamaño tumoral y las características biológicas con la supervivencia específica del cáncer de mama.

Los autores adoptaron el enfoque de Etzioni et al. para evaluar el tiempo medio de ejecución en los 3 grupos pronósticos (tiempo de espera entre el momento en que el cáncer puede ser detectado por cribado y cuándo se hubiera convertido en clínicamente aparente sin el cribado).

Primero, se aplicó la estimación de Welch et al., es decir, una tasa global de sobrediagnóstico para los tumores invasivos del 22%. Los autores del presente estudio asumieron que el grupo favorable tenía la tasa más elevada de sobrediagnóstico y que el grupo desfavorable tenía la tasa más baja de sobrediagnóstico.

Los investigadores variaron estas tasas a través de rangos plausibles, y generaron 3 poblaciones virtuales de mujeres con distribuciones de edad según los 3 grupos pronósticos formados. Para cada grupo, se simuló la esperanza de vida y los tiempos de espera con una media especifica. La fracción de mujeres con una esperanza de vida menor que el tiempo de espera representa el porcentaje de sobrediagnóstico.

Se asumió que el tiempo de espera siguió una distribución exponencial, y se utilizaron las distribuciones de Weibull con más y menos tiempos de espera extremos como análisis de sensibilidad. Se varió el tiempo medio de espera para encontrar el valor que proporcionó el porcentaje de sobrediagnóstico. Similar a Etzioni et al., también se consideró que las mujeres que fueron sometidas al cribado eran más saludables en comparación con la población general.

► Resultados

Entre las mujeres de ≥40 años, los tumores con características biológicas favorables representaron el 38,2% de los tumores que tenían ≤1 cm en la dimensión mayor, y esto disminuyó constantemente a solo 9,0% de los tumores >5 cm; los tumores con características biológicas desfavorables representaron solo el 14,1% de los tumores ≤1 cm y el 35.8% de los tumores >5 cm. Para las mujeres <40 años, los hallazgos fueron similares, pero los tumores favorables solo fueron alrededor de la mitad y los tumores desfavorables fueron mucho más comunes.

Tanto el tamaño del tumor como sus características biológicas tuvieron gran influencia en el pronóstico, pero los tumores grandes con características biológicas favorables tuvieron mejor pronóstico que los tumores pequeños con características biológicas desfavorables. La diferencia absoluta en la supervivencia según el tamaño del tumor fue menor para los tumores biológicamente favorables y mayor para los tumores desfavorables.

Aunque los tiempos de espera estimados en los modelos utilizados variaron ampliamente, todos los modelos mostraron que el tiempo de espera para los tumores favorables fue al menos más prolongado que el de los tumores desfavorables.

En uno de los modelos utilizados, el porcentaje de sobrediagnóstico según la edad y las características biológicas del tumor fue 53% favorable, 44% intermedio y 3% para los cuadros biológicos desfavorables. El porcentaje de sobrediagnóstico para todo el grupo fue del 22%, pero bajo el supuesto de que el tiempo de espera varía según el grupo biológico y no según la edad del paciente, el modelo muestra claramente que el sobrediagnóstico es menos común en las mujeres jóvenes y aumenta constantemente con la edad. Los resultados de los otros modelos utilizados fueron similares.

► Comentarios

Muchos tumores pequeños con características biológicas favorables no progresan a tumores grandes en la vida del paciente

Se ha comprobado una diferencia bastante importante en la distribución de la categoría biológica según el tamaño del tumor. Claramente, el tamaño del tumor no depende solo del momento en que fue detectado sino también de sus características biológicas. Hasta cierto punto, el tamaño del tumor puede dar solo una pista acerca de las características biológicas buenas o malas. Si todos los tumores progresaran, incluso a tasas variables, se podría esperar alcanzar un estado estacionario en el que habría una distribución de las características biológicas del tumor en todas las categorías de tamaño.

En su lugar, estos datos brindan una evidencia bastante directa de que muchos tumores pequeños con características biológicas favorables no progresan a tumores grandes en la vida del paciente. Por otra parte, los datos implican que los tumores grandes no surgen igualmente de todos los pequeños tumores, preferentemente de una subpoblación distinta de tumores pequeños con alteraciones de las características biológicas desfavorables. La incidencia mucho mayor de tumores en mujeres ≥40 años sugiere que estos tumores se detectan de preferencia mediante la mamografía, porque las mujeres <40 años rara vez se someten a un, cribado mamográfico de rutina.

Existe una interrelación entre el tamaño del tumor y su biología. Tanto el tamaño como la biológica Influyen en el pronóstico, pero con frecuencia los tumores grandes de características favorables pueden tener mejor pronóstico que los tumores pequeños de características desfavorables. Asimismo, la diferencia en el pronóstico según el tamaño tumoral es menor para los tumores favorables y mayor para los desfavorables. Aunque el grado y el estado del receptor son más bien predictores de las características comparados con los análisis moleculares parecería que se aplican las mismas relaciones.

En el Trial Assigning Individualized Options for Treatment (TAILORx), recientemente publicado, el 16% de los pacientes más favorables evaluados por el Oncotype DX tuvo un pronóstico también excelente independientemente de si el tumor tenía era ≥2 cm en su diámetro mayor. Los resultados de este ensayo para los tumores con características biológicas desfavorables no han sido informados, pero los autores consideran que el resultado para los tumores desfavorables difiere significativamente según el tamaño del tumor.

No importa si el tumor finalmente progresa, sino si progresaría dentro de la vida útil de la paciente

Estas observaciones con respecto a la biología tumoral destacan la necesidad de realizar nuevos diseños de modelización para incorporar múltiples tiempos de espera. Etzioni et al. proporcionan una definición funcional del sobrediagnóstico:

Es lo que ocurre cuando el tiempo de espera hasta la muerte por una causa distinta del cáncer es inferior al tiempo de espera del cáncer.
En otras palabras, no importa si el tumor finalmente progresa, sino si progresaría dentro de la vida útil de la paciente. Por lo tanto, si la esperanza de vida y el tiempo de espera o la tasa de sobrediagnóstico son conocidos, lo demás puede ser calculado.

Etzioni et al. usaron un tiempo medio de espera estimado de 40 meses para el cáncer de mama invasivo, derivado de los estudios anteriores, y calcularon que la tasa de sobrediagnóstico fue casi del 7%. Sin embargo, utilizando un tiempo de espera medio único se puede pasar por alto el efecto de las características biológicas del tumor sobre el tiempo de espera y el sobrediagnóstico.

Los autores no hallaron evidencia de que los tumores desfavorables no progresan, de modo que solamente el sobrediagnóstico de este grupo se debe a la muerte en el corto plazo por causas no relacionadas (solo 1 ó 2% de las muertes). Esto resulta en tiempos de espera cortos y es compatible con la observación clínica de que los tumores de alto grado y triple negativos frecuentemente se presentan como canceres del intervalo con un tiempo de espera <1 año.

El cribado mamográfico provoca un sobrediagnóstico considerable y su eficacia es limitada

Sin embargo, todos los modelos utilizados muestran que la tasa de sobrediagnóstico sugerida del 22% por Welch et al. indica que el tiempo de espera para los cánceres favorables es >19 años.

Un análisis de sensibilidad muestra que incluso si la tasa de sobrediagnóstico fue solo la mitad de la hallada por Welch et al., el tiempo de espera medio sigue siendo 8,9 años. Las estimaciones previas del cáncer de mama en los pacientes de las décadas del 1960 y 1970 usaron tumores que eventualmente se convirtieron en palpables y por lo tanto más representativos del grupo desfavorable o intermedio del presente estudio.

Según su análisis, los investigadores sostienen que el cribado mamográfico provoca un sobrediagnóstico considerable y también que su eficacia es limitada debido al tiempo de espera prolongado, la mamografía es muy buena para detectar tumores con características biológicas favorables, y por lo tanto estos tumores están representados en exceso entre los tumores pequeños. Sin embargo, muchos de ellos no progresan durante la vida del paciente; por lo tanto, contribuyen sustancialmente al sobrediagnóstico. Por otra parte, los que tumores que progresan aún tienen un pronóstico excelente, incluso cuando aumentan de tamaño, por lo que la detección precoz trae pocos beneficios.

En contraste, el pronóstico de los tumores con características biológicas desfavorables es mucho mejor si pueden diagnosticarse cuando son <2 cm. Lamentablemente, dicen los autores, debido a que el tiempo de espera es más corto, rara vez se les diagnostica en forma precoz y por lo tanto están sustancialmente poco representados entre los tumores pequeños. Según los autores, hay varias advertencias que deben mencionarse respecto de este análisis.

Primero, solo se consideraron los cánceres invasivos. Los cánceres no invasivos no solo son cánceres pequeños sino que sus características biológicas son muy diferentes, y los beneficios y los daños del cribado son diferentes también. Ellos requieren un análisis separado.

Segundo, ni este análisis ni el estudio de Welch et al. tienen datos de que los tumores hayan sido diagnosticados mediante el cribado mamográfico; esto solo se deduce. Sin embargo, Hayse et al. utilizaron una base de datos institucional de la Universidad de Yale que incluyó el método de detección y mostró directamente que el diagnóstico por mamografía se asoció con cánceres con un perfil molecular favorable.

Del mismo modo, un estudio en el que participaron pacientes del estudio MINDACT (Microarray in Node-Negative and 1 to 3 Positive Lymph Node Disease May Avoid Chemotherapy) mostró que la mamografía resultó en tumores diagnosticados con características biológicas favorables como fue evaluado por el MammaPrint.

Tercero, para su análisis los autores suponen que los tumores con receptores hormonales positivos, favorables y de bajo grado no se desdiferencian con el paso del tiempo hasta que no llegan a ser tumores de alto grado o receptor negativos. Esto parece coherente con los hallazgos actuales. Aunque los estudios prospectivos muestran una discordancia en el estado del receptor del 10 al 15% entre el tumor primario y las metástasis a distancia posteriores, estos cambios suelen ser el resultado de las presiones de selección sobre el tumor a causa del tratamiento.

Se piensa que en los tumores primarios y en los tumores de bajo y alto grado surgen de diferentes mecanismos moleculares, y es muy raro que un tumor de grado bajo se desdiferencie en un tumor de alto grado.

Cuarto, es posible que las características biológicas del tumor representen un continuum variable, y “nuestro análisis”, dicen los autores, “similar a aquellos con puntajes de recurrencia en el Oncotype DX, involucró la división de los pacientes en grupos pronósticos con el uso de puntos de corte algo arbitrarios.”
Los investigadores creen que es útil apreciar que el tiempo de espera medio para el grupo favorable es de 15 a 20 años. Sin embargo, no descartan que pueda haber subpoblaciones dentro de ese grupo con un tiempo de espera más corto y otros que no sufren la progresión de la enfermedad o que incluso experimentan la regresión de la misma.

Quinto, no se incluyó el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (hER2) como uno de los factores biológicos, ya que en los datos del SEER solo está disponible desde 2010 y, por lo tanto, el seguimiento es corto. En el futuro, los grupos pronósticos podrían definirse mejor incorporando el hER2, la invasión linfovascular, las características histológicas y los ensayos moleculares como el Oncotype DX y el MammaPrint.

Cuando la supervivencia mejora para un grupo de pacientes de acuerdo con la etapa del tumor, generalmente se atribuye a un mejor tratamiento. Sin embargo, también podría deberse a cambios biológicos del tumor.

El grupo más favorable de este estudio, que probablemente contiene una gran parte de los cánceres sobrediagnosticados (tumores con receptores hormonales positivos grado 1 <2 cm), tuvo una supervivencia específica para el cáncer de mama a los 10 años del 97%. Los autores afirman que si sus estimaciones son correctas, casi el 50% del grupo favorable en el estudio TAILORx puede corresponder al sobrediagnóstico. No es de extrañar, acotan, que la supervivencia en este grupo haya sido tan buena.

La conclusión de que estos pacientes no necesitan quimioterapia representa un avance importante para evitar un tratamiento innecesario. El sobrediagnóstico es mucho más frecuente en los ancianos que en las personas más jóvenes. Sin embargo. esto no significa que todos los sobrediagnósticos de cáncer hallados por Welch et al. estaban en ancianos.

Debido a los tiempos de espera prolongados, muchos cánceres que fueron diagnosticados en mujeres de 70 años ahora se diagnostican en mujeres en la quinta y sexta década de su vida, pero no se consideran sobrediagnosticados porque fueron diagnosticados más tarde.

Por otra parte, una gran parte de los cánceres nuevos detectados por el cribado en mujeres de 70 años no serían diagnosticados en vida de la paciente si no fuera por el cribado. Esto puede tener que ver con las recomendaciones sobre cuándo debe hacerse el cribado mamográfico.

La buena noticia es que puede haber nuevas oportunidades para ayudar a los médicos a manejar el problema del sobrediagnóstico. La octava edición del Cancer Staging Manual del American Joint Committee on Cancer On Cancer que acaba de publicarse ha agregado grupos pronósticos formalizados que incluyen el grado y el estado del receptor, muy similares a los utilizados en este análisis, e incluso incorpora algunos elementos de ensayos como el Oncotype DX y el MammaPrint.

Esto significa que los médicos podrán identificar prospectivamente a los pacientes con estadio, edad y perfiles biológicos que sugieran un posible sobrediagnóstico. Por supuesto, dicen, aún no es posible establecer con certeza en un caso individual que el cáncer es sobrediagnósticado, por lo que el tratamiento no puede ser suspendido.

Sin embargo, como resultado de la acumulación de datos, se pueden diseñar ensayos para hacer menos tratamientos a grupos más favorables. Dos de los principales daños del sobrediagnóstico son el sobretratamiento resultante y la ansiedad y el miedo que genera un diagnóstico de cáncer. Este problema se solucionará educando a los médicos, pacientes y público acerca de que algunos cánceres son indolentes y que los algoritmos de tratamientos individualizados podrán proporcionar una "medicina personalizada".

Autor: Donald R. Lannin y Shiyi Wang N Engl J Med 376;23 June 8, 2017.


Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti